Gli ultimi anni della dinastia achemenide furono segnati da debolezza e decadenza. Il potente e immenso impero collassò in soli otto anni sotto i colpi infertigli dal giovane re dei Macedoni, Alessandro Magno.
La debolezza della Persia si svelò ai greci nel 401 a.C., quando Ciro il giovane, secondogenito di Dario II e satrapo di Sardi, ingaggiò diecimila mercenari greci per rafforzare le sue pretese al trono imperiale, occupato dal fratello maggiore Artaserse II, riuscendo ad arrivare a Cunassa vicino a Babilonia, dove morì in battaglia: questi fatti sono narrati ne l'Anabasi di Senofonte. Ciò rivelò non solo la debolezza militare ma anche l'instabilità politica degli ultimi anni del periodo achemenide.
Filippo il Macedone, padrone di gran parte della Grecia, e suo figlio Alessandro decisero di approfittare di questa situazione. Dopo la morte di Filippo, Alessandro portò il suo esercito in Asia Minore nel 334 a.C., e si impossessò rapidamente di Lidia, Fenicia ed Egitto, sconfisse i Persiani di Dario III ad Isso e conquistò la capitale dell'impero, Susa. Dopo aver debellato le ultime resistenze, l'impero Persiano cadde così definitivamente nelle sue mani.
Lungo il suo percorso di conquista, Alessandro fondò numerose città, tutte chiamate "Alessandria". Nei secoli successivi queste città furono i centri da cui si irradiò in Oriente la cultura greca, processo che viene detto ellenismo.
L'impero di Alessandro si frantumò subito dopo la sua morte, suddiviso tra i suoi generali, i cosiddetti Diadochi, ma la Persia rimase sotto il controllo dei greci. La Siria spettò inizialmente ad Antigono Monoftalmo, ma cadde ben presto sotto il dominio di Seleuco, fondatore della dinastia dei Seleucudu
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